西汉时期，今甘肃玉门关、阳关以西，即今新疆以及更远的地方，统称为西域，这是广义的西域，狭义的西域，仅指今新疆天山南北，即玉门关、阳关以西，巴尔喀什湖和葱岭以东，准噶尔沙漠以南，西藏高原以北的地区，西汉初，这里有三十六个小国，后又分为五十余国。
西域诸国以天山为界，分为南北两部，绝大部分分布在天山以南的塔里木盆地周边，塔里木盆地南缘有且末、小宛、精绝、扞弥、于阗、皮山、莎车等国，被称为“南道诸国”，在盆地的北缘有危须、焉耆、尉犁、乌垒、龟兹、姑墨、温宿、尉头、疏勒等国，被称为“北道诸国”，在盆地西南、葱岭一带有蒲犁、无雷等国，在盆地的东端有楼兰，后称鄯善。这些国家语言不一，习俗各异，互不统属，人口少则几百，多则数万，一般为几千人到两三万人，龟兹人口最多，才八万人，它们多以城郭为中心，居民多从事农牧业，少数国家逐水草而居，单纯从事畜牧业，以畜产品等与邻国交换粮食等农产品，有些国家生产力水平有相当发展，已经掌握了冶铁技术，楼兰人就懂得制造铁兵器。
天山以北，巴尔喀什湖以南的准噶尔盆地，是一个游牧区域，盆地西部的伊犁河流域，原来居住着塞种人，西汉文帝时，原来游牧于敦煌、祁连间的月氏人，被匈奴逼迫，西迁至此，挤走了塞种人，其后原居住于河西一带的乌孙，为了摆脱匈奴的羁绊，也向西迁徙到此，把月氏人赶走，占领了这块土地，大部分月氏人被迫再往西迁到妫水（今阿姆河）以北地区，称大月氏，少部分留下来，称小月氏，乌孙有六十三万人（包括留居此地的塞种人和月氏人），他们与匈奴同俗，过着逐水草而居的游牧生活，准噶尔盆地以南的天山缺口，由姑师控制，姑师后来分为车师前国、车师后国，车师前国一带土地肥沃，农业相当发达。
从玉门关到西域，有两条主要通道：一条经塔里木盆地东端的楼兰（鄯善），折向西南，沿昆仑山北麓西行至莎车，为南道，南道西逾葱岭，可至中亚的大月氏、大夏、安息等国，另一条经车师前国，沿天山南麓西行至勒，为北道，北道西逾葱岭，可至中亚的大宛、康居、奄焉等国。
西汉文帝初，匈奴的势力扩展到西域地区，在这里设置了“僮仆都尉”一职，对西域诸国进行监视，向它们征收繁重的赋税，并把西域作为进攻西汉王朝西北部的战略基地，对西汉构成极大的威胁。
汉武帝对匈奴进行战争时，为了截断匈奴右臂，曾于建元三年（公元前一百三十八年），派汉中人张骞赴西域联络大月氏，欲利用大月氏与匈奴的矛盾，与大月氏共同夹击匈奴。
张骞虽因大月氏不愿东返而未能完成此行的任务，但他在西行途中，传播了西汉的国威，获得了大量前所未有的西域资料，使西汉政府增加了对西域的了解，沟通了西汉与西域各族之间的联系。
漠北战役之后，匈奴单于退往漠北，河西走廊也为西汉所控制，通往西域的道路已经打开，但是匈奴在西域仍保存着相当的势力，严重威胁着汉与西域的交通。